隨著全球醫(yī)藥界對疾病致病機制研究的不斷深入，以及藥物作用靶點研究的進一步闡明，越來越多新的活性化合物被發(fā)現，新的疾病治療手段被應用于臨床，使得全球新藥研發(fā)也呈現出諸多新的特點。因此，應關注哪些疾病治療領域，開發(fā)哪些新藥靶點，以及如何通過技術創(chuàng)新來降低新藥研發(fā)風險，提高產品盈收回報，已成為業(yè)內的焦點問題。通過國際知名咨詢機構Citeline公司的Pharmaprojects/Pipeline數據庫，或許可以幫助我們了解當前全球在研新藥市場的新變化，及時發(fā)現新藥研發(fā)的新趨勢。
1. 整體規(guī)模呈現穩(wěn)步增長
Pharmaprojects/Pipeline數據庫收錄的在研藥品信息，特指那些目前仍處于在研狀態(tài)的項目。其中，包括臨床前項目、處于臨床研究及注冊階段的項目，以及增加新適應證的已上市藥物。根據最新數據顯示，截至2015年1月，全球在研新藥數量為12300個，與2014年度的數據11307個相比，同比增幅達8.8%。
從2001～2015年數據來看，全球在研新藥數量繼續(xù)保持穩(wěn)定增長態(tài)勢，2015年度新藥數量增幅高達8.8%，超過了2014年度的7.9%。從在研藥物數量的變化情況來看，2014年新增項目993個，而2013年新增項目數量僅為828個。當然，在研新藥規(guī)模繼續(xù)保持平穩(wěn)增長，也必然會引起研發(fā)費用支出的增加。
另外，單從藥物數量來看，2015年度在研藥物數量（12300個）約為13年前（2002年度）的兩倍。據此，我們是否可以推測2028年全球在研藥品市場規(guī)?？梢赃_到24600個呢？這一點是值得懷疑的，因為目前全球在研新藥仍以小分子藥物為主，開發(fā)難度逐年增大，所以全球在研藥物市場規(guī)模未來可能會出現增速下滑的情況。但是，從近幾年的數據來看，形勢尚為理想，短期內增速應該不會大幅下滑。
2. 臨床階段新藥增幅明顯
通過對比2015年度和2014年度同期處于不同研發(fā)階段的在研藥物規(guī)模后不難發(fā)現，2015年度幾乎所有階段的在研藥物，均出現了數量上的穩(wěn)定增長。據統(tǒng)計，處于Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床階段的藥物數量分別為1666、2151和808個，增幅分別為8.1%、7.0%和8.6%。處于臨床前研究階段的藥物數量為6061個，增幅達10.5%，比2014年度增加了577個，占2015年度新增在研藥物項目比例的58%。處于注冊階段的藥物數量已增長至107個，增幅最大，高達12.6%。
3. 2014～2015年處于不同研究階段的全球在研藥物數量
通常認為，在這些數據中，最具價值的應該是處于臨床研究階段的在研藥物情況數據，從中可窺探到未來幾年行業(yè)整體發(fā)展水平的一些線索。從2015年度的數據來看，處于臨床階段的藥物數量呈現出全線增長態(tài)勢：臨床Ⅰ期為8.1%，臨床Ⅱ期為7.0%，臨床Ⅲ期為8.6%。整體來看，臨床研究階段的藥物總數量已增長至4625個，同比增長7.7%。有趣的是，該比例僅次于在研藥物整體的增長速度。
回顧往年的臨床試驗數據后發(fā)現，與2011～2013年令人失望的數據相比，近兩年處于臨床階段的在研藥物情況有所改善。處于臨床Ⅲ期的藥物數量增幅顯著高于臨床Ⅱ期。這也從側面表明，處于研發(fā)后期品種的高流失率情況得到了一定程度的改善。
需要注意的一個問題是，2015年度數據同樣顯示了一個明顯有悖于常理的現象：Ⅱ期臨床項目數量明顯高于Ⅰ期臨床項目數量。其實，這是由于數據的“快照”特性造成的，由于藥物通過Ⅰ期臨床研究所需的時間往往會比較短，所以在任意時間段，更多的項目會處于耗時較長的Ⅱ期臨床階段。
4. 大型制藥企業(yè)地位穩(wěn)固
對于企業(yè)層面的分析，主要是根據目前報道的在研項目數量對業(yè)內企業(yè)進行排名，列出在研產品數量排名居前25位的公司，即Top 25。
排名居前25位的企業(yè)，主要是通過收購或兼并小型制藥公司來發(fā)展壯大的。但是，2014年發(fā)生的并不都是大型的收購和兼并活動。其中一個例子是阿特維斯（Actavis），該企業(yè)在2014年收購了Forest Laboratories，這也使得該企業(yè)在2015年排名中首次躋身Top25行列。
從2015年數據來看，排名居前5位的制藥公司分別為葛蘭素史克、諾華、羅氏、阿斯利康和強生。盡管GSK的業(yè)績多少有些喜憂參半，但是其仍然占據了排名的首位，產品數量幾乎沒有什么變化。瑞士制藥巨頭諾華和羅氏公司，分別位居第2、3位，與2014年的排名相比，僅僅是排名位置發(fā)生了互換。從自研產品情況來看，諾華是擁有自研產品數量最多的公司，而禮來則是自研產品占比最高的公司。
當然，2014年醫(yī)藥并購領域最大的新聞當屬阿斯利康成功擊退輝瑞的強勢收購。從數據來看，阿斯利康的產品線規(guī)模已經超過了輝瑞，2015年其在研藥物數量同比增長了12.7%，已躍居排名的第4位；而輝瑞排名則下滑至第7位，在研藥物數量降幅達2.9%。輝瑞近年來研發(fā)產品線的狀態(tài)，似乎只能用“懷才不遇”來形容。當然，從財政實力來看，輝瑞還是更大一些，雖然看起來輝瑞似乎已經輸掉了2014年的競賽，但是誰又能肯定這場對決已經結束了呢？毫無疑問，阿斯利康將會面臨更為嚴峻的形勢，如果幾個后期研發(fā)產品失敗，則可能會給其帶來沉重的打擊。
5. 2015年全球制藥企業(yè)在研項目數量排名Top 25
雖然艾伯維公司的排名已從2014年的第12位下滑至2015年的第16位，但其還是進一步細化了從雅培公司拆分出來后的戰(zhàn)略布局。
盡管對于排名Top25而言，沒有太多新內容可講，但是將這些制藥巨頭視為一個整體來看的話，其在研藥物數量占整個行業(yè)活性藥物數量的比例已增長至10.7%，較2014年的10.5%出現了小幅增長，這表明大型制藥公司的主導地位有所增強。
如果大型制藥公司所占份額繼續(xù)增加的話，對于業(yè)內小型公司的發(fā)展又有什么樣的影響，對于目前制藥研發(fā)領域的公司數量又有何種意義呢？從2015年的數據不難看出，大量新的制藥研發(fā)公司正在出現，并在不斷加入這場博弈之中。目前，全球具有在研項目的制藥公司數量已達3286家，與2014年1月數據（2984家）相比，同比增長了10.1%。其中，僅具有1～2種在研品種的企業(yè)數量增長迅速。2014年這些微型制藥研發(fā)公司的數量為1646家，而目前該數字已增長至1844家。這也意味著，在3286家研發(fā)公司中，56%的企業(yè)為微小企業(yè)，而大量公司存在被大型制藥公司吞并的潛在風險。
通過對2015年制藥公司總部所在地的地理分布情況進行分析后發(fā)現，其與2014年的分布情況基本一致，美國和歐洲地區(qū)的制藥企業(yè)仍是全球新藥研發(fā)的主要動力來源。從所占比例變化來看，僅英國占比增加1%，而美國占比減少了1%。我國的原研制藥企業(yè)數量呈現增長態(tài)勢，但占比有所下滑。據統(tǒng)計，2015年我國共有105家企業(yè)涉足原研藥品開發(fā)，而2014年該數字僅為85家。從增長態(tài)勢來看，我國有可能會取代韓國，成為亞洲第二大新藥研發(fā)國。但是韓國制藥企業(yè)的表現也不可小覷，2015年其原研企業(yè)數量達到了108家，而2014年該數字為95家。
6. 不同治療領域增速各異
當按照主要治療領域對在研新藥項目進行分類時發(fā)現，與2014年數據類似，2015年各治療領域的在研新藥數量均未見下滑，但其在增長速度上存在較大差異。通過Pharmaprojects/Pipeline數據庫，可對14個主要治療領域以及生物技術類別的指標情況進行分析。
整體來看，抗癌藥物、生物技術類藥物、神經系統(tǒng)藥物、抗感染藥物和復方藥物為排名Top5的治療領域。其中，癌癥仍是藥品研發(fā)的核心領域，抗癌/抗腫瘤藥物再次呈現增長態(tài)勢，其8.7%的增幅與行業(yè)平均增速相近。撇開生物技術類藥物（這并非嚴格意義上的治療類別），我們不難看到，抗癌藥物類別進一步擴大了其與競爭對手的差距，這一點可從治療類別和疾病的排名中得到進一步印證。
另外，神經系統(tǒng)藥物表現欠佳，數量增幅僅有4.5%，是所有類別中增幅相對較低的類別。在所有領域中，表現最為優(yōu)越的當屬皮膚病和感覺器官類治療藥物，其增幅分別為17.9%和15.1%。在相對較大的類別中，消化系統(tǒng)/代謝類藥物的表現較為搶眼，其在研藥物數量增幅已達9.5%。需要指出的是，如果在研藥物被開發(fā)用于多種適應證或疾病，則可能會被重復統(tǒng)計。
將14個治療領域的藥物細分為228個治療類別，可以與2014年數據進行對比，進而反映不同適應證領域在研藥品數量的變化。從排名中不難看出，癌癥治療藥物研發(fā)呈現出較為有趣的變化趨勢：一般的抗癌藥物類別大致維持不變；免疫類抗癌藥物增長迅速，表明該類藥物在癌癥領域正逐漸受到重視。此外，我們還可以看到，胃腸道疾病治療藥物對消化系統(tǒng)/代謝類藥物的貢獻要多于抗糖尿病藥物，眼科藥物的研發(fā)也是風頭正勁。在這些類別中，降幅最為明顯的藥物類別是一般的鎮(zhèn)痛藥，這完全是因為一類新的阿片類鎮(zhèn)痛藥正在形成。
在技術相關類別中，重組疫苗和人單克隆抗體均呈現增長態(tài)勢，后者更是首次進入Top10行列。在生物仿制藥領域，基因療法更是呈現顯著、持續(xù)增長，其已重返Top25行列，而在2012年和2014年其均跌出了Top25行列。
進一步按照在研藥物的適應證進行統(tǒng)計，可將其歸入1258種疾病或適應證。目前全球在研藥物Top 5適應證包括乳腺癌（在研項目數量為552個）、結直腸癌（413）、非小細胞肺癌（396）、類風濕性關節(jié)炎（369）和Ⅱ型糖尿病（368）。其中，乳腺癌繼續(xù)穩(wěn)居排名第一位，其在研藥物數量同比增長了25%；結直腸癌以17.7%的增幅，位居第二；非小細胞肺癌位居第三，增幅較為顯著，高達22.2%。在排名居前10位的疾病類別中，還有另外3種癌癥，分別為前列腺癌（3.0%）、卵巢癌（22.6%）和胰腺癌（17.3%），增幅有所不同。入圍Top25中的癌癥類別還包括非霍奇金淋巴瘤（203）和急性髓系白血?。?96），而頭頸部癌癥（191）和胃腸癌（169）則是今年新入圍Top25的癌癥類別。
在這些適應證中，類風濕性關節(jié)炎排名變化相對較大，已從2014年的第7位上升至第4位，數量增幅達14.6%，而針對銀屑病的在研藥物數量變化，則反映了皮膚病治療領域在研新藥數量的增長。在那些在研藥物數量出現下滑的疾病領域，丙肝類藥物是值得關注的，該類藥物在經歷多年的持續(xù)增長后出現下滑跡象。盡管新一代抗HCV小分子藥物已經開始進入市場，但由于該領域具有高度競爭等特點，包括Vertex、勃林格殷格翰和諾華等在內的多家公司已經退出該領域，因為其擔心自身無法在競爭中獲勝。這與十多年前HIV治療藥物領域出現的情況類似，但是該類藥物近年來已經趨于穩(wěn)定。
7. 多角度審視在研新藥特點
根據在研藥物來源的不同，可將其分為化學合成小分子、生物制品和天然來源藥物3類，也可將這些類別進一步細分。毫無疑問，化學合成的小分子物質仍是候選藥物的最主要來源。
目前，生物制品呈現出明顯的增長態(tài)勢，尤其是細胞治療藥物。但是，哪些領域的生物制品增長明顯，以及生物制品是否會逐漸取代小分子化合物，成為藥品研發(fā)的核心支柱呢？為了更準確地回答這一問題，需要對Pharmaprojects的趨勢數據進行仔細分析，以確定生物制品是否真的像它們看起來那樣強勢，以致于能夠順利取代小分子化合物藥物的主導地位。
經過分析1995年以來的研究數據可知，生物制品自20世紀90年代出現，在接下來的10年中，其在研發(fā)藥品中的占比較為穩(wěn)定。自2010年以來，生物制品的發(fā)展得到了推動，但是增長較為緩慢。目前，生物制品在在研藥品整體中的占比，已從2014年的28.9%緩慢增長至29.1%。但是，如果從過去20年的數據來看，在研生物制品藥物的數量，幾乎增長了近一倍，表現還是值得肯定的。
從藥物給藥途徑的相關數據來看，2015年在研注射劑藥物的占比（47.4%）稍高于2014年（45.7%)，而口服制劑的數據基本相當，僅有小幅下滑(36.6% vs 37.6%)。從數據來看，目前在研的注射劑藥品要多于口服制劑。盡管口服給藥途徑對于患者和行業(yè)來說都更為適宜，但是生物大分子一般都是通過注射途徑給予，療效和靶向性相對會更高一些。
從在研藥物的作用機制來看，目前排名居前五位的作用機制包括免疫刺激劑、免疫抑制劑、血管生成抑制劑、阿片μ受體激動劑和細胞凋亡刺激劑。通過對在研藥物作用機制的分析，也可以讓我們深入了解在研藥物的開發(fā)策略以及新的疾病治療方式。
從藥物作用的靶標蛋白來看，疼痛的主要作用目標——阿片μ受體，仍是在研藥物最主要的作用部位；糖皮質激素受體仍然位居第二位；前列腺素氧化環(huán)化酶2（COX-2）位居第三，藥物數量呈現出了大幅增長。在Top10藥物靶標蛋白中，表皮生長因子受體排名提升較快，位列第五位。血管內皮生長因子是排名提升最快的靶標蛋白，其排名已從2014年的第23位提升至第11位。
截至2015年1月，已經確定的在研藥物所涉及的靶標蛋白數量為2627個。在過去的12個月，新增靶標77個。該增幅高于2014年初的68個，低于2013年初的89個。創(chuàng)新仍在繼續(xù)，但是速度較為緩慢?？梢钥隙ǖ氖?，目前沒有證據表明藥物研發(fā)創(chuàng)新處于一個擴張的階段，但是新藥物靶點卻是在不斷發(fā)現中。
8. 行業(yè)創(chuàng)新走向如何？
大爆炸理論是解釋宇宙起源和演化的主流學說，該理論認為，宇宙的不斷擴張將會永遠繼續(xù)，但是擴張的速度會出現下降。這樣的規(guī)律，是否也適用于制藥研發(fā)行業(yè)呢？現實的情況是，研發(fā)產品線的擴張每年都在繼續(xù)，且未看到減速或逆轉的信號，但是關于制藥行業(yè)研發(fā)創(chuàng)新難度不斷增加的認識，卻是眾多業(yè)內人士所認同的。制藥行業(yè)的持續(xù)繁榮，需要更多新的明星化合物來推動，但是，制藥公司也會面臨前所未有的商業(yè)和成本壓力，進而對研發(fā)創(chuàng)新帶來更多的不確定因素。
值得慶幸的是，業(yè)內的大型制藥公司正在引導行業(yè)走向一個新的創(chuàng)新階段，而行業(yè)內的小型研發(fā)公司，其所具有的靈活性和創(chuàng)新性，也在不斷為新藥研發(fā)提供新鮮血液，創(chuàng)造新的發(fā)展可能性。同時，在大型制藥公司出現的研發(fā)品種差異化和風險管理機制，也使行業(yè)競爭程度在局部領域更趨向溫和，越來越多的企業(yè)開始重視其在特定研發(fā)領域的專業(yè)化發(fā)展。
新藥研發(fā)與太空探索領域類似，也是一個高風險的行業(yè)，但是一旦成功了，回報就可能會是一個“天文數字”。當然，為了降低新藥研發(fā)過程所具有的固有風險，提高研發(fā)回報率，新藥研發(fā)企業(yè)還是應當對近年來全球在研新藥特點進行全面的了解，結合企業(yè)自身特點，做出合理的判斷。